"La pillola della giovinezza"
Intervista a David Sinclair
di Stefania Maurizi
Pubblicata in "Tuttoscienze" de "La Stampa", 15 ottobre 2003, pagina 1
di Stefania Maurizi
Pubblicata in "Tuttoscienze" de "La Stampa", 15 ottobre 2003, pagina 1
Per gli alchimisti, si otteneva dall'oro potabile, per gli azzeccagarbugli dai testicoli di scimmia; per secoli, un'umanità ossessionata da miracolosi elisir di lunga vita ha trangugiato misture terrificanti, dalle quali i più fortunati uscivano incolumi.
Oggi, il segreto della longevità si cerca nei geni, ma anche nell'era della biologia molecolare, la "fontana della giovinezza" alimenta proclami così sensazionalistici da essere stata ribattezzata "la fontana dell'esagerazione". Non tutti esagerano, però.
Nell'agosto scorso, il patologo americano David Sinclair ed i suoi colleghi della Harvard Medical School di Boston, una delle più importanti scuole di medicina del mondo, hanno pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica Nature un lavoro subito rimbalzato sul New York Times. La ricerca di Sinclair è stata finanziata, tra gli altri, dalla fondazione italo-americana Giovanni Armenise-Harvard, che, tra le varie attività, porta avanti un'importante politica anti-brain drain, finanziando alcuni dei giovani ricercatori italiani che, dopo esperienze di altissimo livello all'estero, vogliano tornare a lavorare in Italia. Abbiamo chiesto a Sinclair di parlarci della sua scoperta.
Professor Sinclair, può illustrarci il lavoro appena pubblicato?
E' il frutto di una scoperta fatta 70 anni fa: nei ratti sottoposti a
restrizione calorica, attraverso una dieta spartana ma bilanciata, si osserva un aumento di
circa il 50% della lunghezza della vita media ed una riduzione molto significativa dell'incidenza
di malattie tipicamente geriatriche, come il cancro, le malattie cardiovascolari, l'osteoporosi,
ecc. Questi effetti si riscontrano su molti organismi modello per la biologia, ma purtroppo il
regime di restrizione calorica è insostenibile, perché porta quasi alla fame.
Ebbene, i miei colleghi ed io abbiamo individuato delle molecole che simulano la restrizione
calorica e la più potente di queste molecole è il resveratrolo, contenuto tra l'altro nel
vino rosso. Abbiamo scoperto che i lieviti trattati con esso vivono in media per 38 generazioni,
anziché 19. Ma il resveratrolo naturale non è molto stabile: si degrada facilmente in
presenza di ossigeno e perde la sua efficacia, così stiamo cercando di metterne a punto delle
versioni sintetiche più stabili.
Dunque avremo un elisir di lunga, e soprattuto sana, vita...
La cosa affascinante della restrizione calorica è proprio la prospettiva
di una vita lunga e sana, ma mettere a punto un farmaco che nell'uomo rallenti l'invecchiamento
e prevenga le malattie ad esso comunemente associate è ancora fantascienza: non ci sono neppure
dati definitivi sul fatto che la restrizione calorica funzioni sull'uomo. Per ora, la nostra
scoperta riguarda un organismo unicellulare semplicissimo come il lievito ed abbiamo solo dati
preliminari su organismi multicellulari come il verme nematode e il moscerino della frutta.
Se quest'ultimi saranno confermati, sperimenteremo il resveratrolo sui topi e, se funzionerà,
passeremo all'uomo: il cammino è molto lungo, serviranno 20 anni per mettere a punto un farmaco,
ma con questo studio abbiamo dimostrato che c'è una possibiltà reale di rallentare l'invecchiamento
e le malattie ad esso correlate con una sola pillola. Realisticamente parlando, sarei felice di
allungare la vita media dell'uomo di 5 anni, un obiettivo probabilmente deludente per i giornali,
ma molto significativo dal punto di vista medico, poi in futuro si potrebbe fare di meglio, forse.
Le proprietà benefiche e antiossidanti del vino rosso non sono una
novità.
Certamente, ma i nostri studi sono chiari: il resveratrolo allunga
la vita del lievito perché, come la restrizione calorica, attiva una famiglia di proteine che
entrano in azione quando il deteriorarsi delle "condizioni ambientali" minaccia la sopravvivenza
del lievito. Queste proteine ne aumentano le difese cellulari, e dunque prevengono i danni alla
cellula, e attivano i processi di riparazione degli stessi. Gli antiossidanti, almeno nel lievito,
non le attivano. Ciò non significa che le proprietà antiossidanti del resveratrolo non
siano importanti, anzi magari negli organismi superiori lavorano insieme a quella famiglia di
proteine, ma per ora non lo sappiamo. La cosa che ci fa ben sperare è che quelle proteine sono
state trovate in quasi tutte le specie, dalle piante ad un fungo come il lievito all'uomo, anche
se non abbiamo la certezza che quelle trovate nell'uomo abbiano le stesse funzioni riscontrate
nel lievito.
Nella sua ricerca ci sono molte incognite, perché è tanto ottimista?
Il fatto che la restrizione calorica funzioni sul lievito, sul moscerino
della frutta, sul verme nematode, sui pesci, sui topi e, per quello che se ne sa finora, anche
sulle scimmie, ed il fatto che quelle proteine si ritrovino dalle piante all'uomo, mi
suggeriscono che certi meccanismi si conservino da specie a specie. In tutti gli organismi ben
nutriti, rimangono poche difese contro l'invecchiamento perché tutte le risorse vengono usate
per crescere rapidamente e riprodursi: oggi le donne dei paesi ricchi raggiungono la maturità
sessuale intorno agli 11 anni. Ma se il cibo scarseggia, un organismo sposta le sue risorse
sulla difesa per la sopravvivenza, poi, superata la fase critica, "torna a preoccuparsi" di
crescere, riprodursi e quindi invecchiare. E'su questo meccanismo che vorremmo intervenire:
sui regolatori dell'invecchiamento, per far sì che le persone vivano a lungo piuttosto che
crescano rapidamente.
Su questo, un'autorità come Leonard Hayflick, il gerontologo americano
che ha posto le basi molecolari per lo studio dell'invecchiamento, è molto scettico, arrivando
a dire che se riescono a dimostrargli un solo modo per prevenire l'invecchiamento nelle auto,
allora potrebbe avere qualche ragione per accettare la possibilità di poterlo rallentare negli
esseri viventi. Cosa le fa pensare che le molecole degli esseri viventi siano diverse rispetto
a quelle delle auto, per quanto riguarda il deterioramento nel tempo?
Il fatto che il nostro corpo abbia molti meccanismi di autoriparazione,
che le auto non hanno affatto. La metafora di Hayflick, per cui gli organismi sono come
le auto: le compriamo nuove, ma poi con gli anni si rovinano e alla fine cadono a pezzi, è
fuorviante.
I "rimedi antietà" sono un grosso business; nel lavoro che avete
appena pubblicato, riconoscete di avere interessi finanziari nella vostra scoperta. Avete già
fondato un'azienda farmaceutica per sfruttarla?
Non ancora.
Oltre ai mercanti dell'immortalità, chi beneficerebbe della "fontana
della giovinezza"? Intendo dire: il nostro pianeta è già diviso in un "polo pediatrico", al sud,
con molti bambini, ed un "polo geriatrico", al nord, con molti anziani. Crede che potremo creare
lavoro e welfare per una popolazione di ultracentenari?
Tutti beneficerebbero di un futuro in cui un settantenne ha ancora molti
anni davanti a sé ed è sano, mentre oggi la maggior parte di loro ha arterie intasate dal
colesterolo, cancro, ossa fragili e dolore, sofferenza, spese sanitarie. E vorrei ricordare che
anche quando la penicillina fu scoperta, ci si chiedeva: cosa succederà se facciamo sopravvivere
tutti?
Se avremo una popolazione di ultracentenari, la società dovrà riorganizzarsi, proprio come ha
fatto negli ultimi 150 anni, in cui l'aspettativa di vita nei paesi industrializzati è
raddoppiata.
In effetti, citandolo per l'ultima volta, Hayflick sostiene in modo
quasi paradossale che "l'invecchiamento è un artefatto della civilizzazione", nel senso che solo
dopo che i progressi della medicina e dell'igiene ci hanno permesso di vivere ben oltre gli anni
della riproduzione, abbiamo cominciato a considerarlo un problema biologico. Per lei, cos'è
l'invecchiamento?
Lo considero un insieme di malattie e trovo molto difficile far capire il
mio punto di vista, perché mi ripetono che è un processo naturale, una fase della nostra vita,
ma anche il cancro è un processo naturale e non conosco nessuno che lo accetti come "una fase"
della vita.
Considero l'invecchiamento come la peggiore delle malattie: il cancro non colpisce tutti,
l'invecchiamento sì.
"La pillola della giovinezza"
Interview with David Sinclair
by Stefania Maurizi
Originally published in "Tuttoscienze" of "La Stampa", 15 October 2003, pg. 1
According to alchemists, it could be achieved through drinkable gold, according to shysters through decoctions of monkeys' testicles; for centuries and centuries a humanity obsessed with miraculous long life elixirs has bolted down terrible mixtures, and only the luckiest have come out untouched.
Today, we look for the secret of longevity in genes, but in the era of molecular biology as well the "fountain of youth" inspires such sensationalistic claims that it has been called the "fountain of hype". However, not all people exaggerate.
Last August, the American pathologist David Sinclair and his colleagues at one of the most important schools of medicine in the world, the Harvard Medical School in Boston, published a work which immediately jumped from the prestigious scientific journal Nature to the New York Times. Sinclair's research had been funded by, among others, the Italian-American "Giovanni Armenise-Harvard Foundation", which, besides other important initiatives, has a significant anti-brain drain policy and funds some of the young Italian researchers who want to go back to work in Italy after having had very high level research experiences abroad. We asked Sinclair to tell us about his discovery.
Professor Sinclair, could you briefly describe the work you have just
published?
It is the fruit of a discovery which was made 70 years ago: rats
subjected to calorie restriction through a spartan yet balanced diet, present a 50% extension
in their average lifespan and a significant reduction in the incidence of typically geriatric
diseases, such as cancer, cardio-vascular diseases, osteoporosis, etc. These effects have been
observed in many model organisms for biological research, but the calorie restriction regime
is unsustainable as it requires a diet which almost leads to starvation. Well, my colleagues
and I have just pinpointed some molecules which mimic calorie restriction and the most powerful
of them is resveratrol which is contained in red wine, among other things. We discovered
that yeasts treated with resveratrol live on average 38 generations rather than 19. However,
natural resveratrol is not very stable: it deteriorates easily in the presence of oxygen
thus losing its efficacy, and so we are trying to make more stable synthetic versions.
Therefore we will have a long, and above all healthy, life elixir.
That's the fascinating thing about calorie restriction: the possibility
of a long and healthy life. But creating a drug which can slow down aging in humans and
preventing those diseases commonly associated with it is still science fiction: there are not
even definitive results about whether calorie restriction works in humans. At the moment, our
discovery concerns yeast, a very simple unicellular organism and we have preliminary results
in multicellular organisms such as nematode worms and fruit flies. If the results about these
multicellular organisms are confirmed, we will test resveratrol on mice, and if it works on mice
as well, we will proceed to test it on humans. Therefore, there is a long way to go, it will
take 20 years to make a drug, but through this study we have demonstrated that there is a real
possibility of slowing down aging and aging-related diseases through a single pill.
Realistically speaking, I would be happy to expand the average lifespan by 5 years, probably a
disappointing goal for newspapers, but a very significant one from a medical point of view, and
then in the future maybe we can do better.
The healthy and antioxidant properties of red wine are not news.
Sure, but our studies are clear: resveratrol extends yeast's
lifespan because it activates a family of proteins which go into action when environmental
conditions deteriorate thus putting the yeast's survival at risk. By boosting cellular defences
those proteins prevent cellular damage and activate repairing processes for that damage.
Antioxidants do not activate those proteins, at least in yeast. That is not to say that
antioxidants are not important, maybe we are going to discover that in higher organisms they
work together with those proteins, but at the moment we do not know this. The thing that makes
us hope is that those proteins have been found in almost all species from plants to fungi to
humans, although we are not certain that in humans they have the same functions as those
observed in yeast.
There are many uncertainties in your research, why are you so
confident?
The fact that calorie restriction works on yeast, fruit flies, nematode
worms, fish, mice and, from what we know at the moment, it works on monkeys as well and the fact
that those proteins have been found throughout all species, from plants to a fungus like yeast
to animals and humans, makes me think that certain mechanisms are conserved throughout species.
In all the well-fed organisms very few resources remain to fight aging as all them are used for
growing fast and reproducing early: today women in developed countries reach sexual maturity at
eleven, roughly. But if food is scarce, the organism shifts its resources into defense for
survival and, once the critical phase is over, it goes back "to worrying" about growing,
reproducing and aging. That's the mechanism on which we would like to intervene: aging regulators,
to make people live longer rather than grow faster.
An authority like Leonard Hayflick, the American gerontologist who
laid the groundwork for the molecular study of aging, is very skeptical about this possibility
to the extent of saying that if someone can show him a single way to prevent aging in cars, then
he would have a reason to accept the possibility of slowing down aging in living organisms. What
makes you think that the molecules of living organisms are different from those of automobiles
with respect to deterioration over time?
The fact that the human body has many repairing mechanisms that cars do
not have at all. I think Hayflick's metaphor -organisms are like cars: we buy them new,
but they break down over time and ultimately fall apart- is misleading.
Anti-aging remedies are a big business; in the work you have just
published, you acknowledge that you have competing financial interests in your research. Have
you already started a company to exploit it?
Not yet.
Besides the merchants of immortality, who could benefit from the
"fountain of youth"? I mean, our world is already split into a "paedriatic pole" in the South
which has many children, and a "geriatric pole" in the North which has many elderly people.
Do you think our society can create enough jobs and welfare for a population of centenerians?
Everyone could benefit from a future in which a seventy-year-old person
has many years to live and is healthy, whereas today the majority of them have arteries clogged
by cholesterol, frail bones, cancer, pain and suffering and health expenses. And I would remind
you that also when penicillin was discovered, some people said: what is going to happen if we
make everyone survive?
I think that if we are going to have a population of centenerians, our society will have to
reorganize itself just as it has done in the last 150 years in which life expectancy in
developed countries has doubled.
In fact, quoting Hayflick for the last time, he sustains almost
paradoxically that "aging is an artifact of civilisation", in the sense that only after
civilisation made it possible to live well beyond reproductive age through public hygiene and
medicine was aging recognised as a biological problem. What is aging for you?
I think aging is a collection of diseases and I find it very difficult
to make people understand my point of view as many people repeatedly tell me that aging is a
natural process, a phase of our lives. Well, cancer is a natural process as well, but I have
never met anyone who accepts it as "a phase" in his/her life. I think aging is the worst of
illnesses: not all people get cancer, whereas all people age.
Si ringraziano l'autrice del testo e l'editore per la concessione dell'articolo.
